Introduktionsfysiologi och farmakologi hos androgener – endogena androgener är välkända för sina massor av funktioner för att främja sexuell differentiering och induktion av den manliga fenotypen. Hos hanen är de två endogena androgenerna mycket aktiva för att främja dessa effekter testosteron (T) och dihydroxytestosteron (DHT) .T är den mest kvantitativt avgörande androgen i systemisk cirkulation medan DHT är den mest rikliga cellulär metaboliten och mycket potenta potenta androgen i många androgenkänsliga vävnader (exklusive skelettmuskel; Mainwaring 1977).
De fysiologiska effekterna av androgener har diskuterats med tanke på att 1930 -talet då flera utredare observerade att injektionen av manliga urinextrakt till hundar inte bara främjade androgena effekter på hundens reproduktionskanal men också orsakade kvävehållning eller en anabola effekt (Kochakian och Mrulin 1935) . Med tanke på att då har mycket information samlats om de olika anabola och androgena effekterna av exogena androgener på mänsklig fysiologi (Braunstien 1997). Under fosterutvecklingen är androgener avgörande för korrekt differentiering av de inre och yttre manliga könssystemen. Senare, under puberteten, förmedlar androgener tillväxt och funktionell integritet av pungen, epididymis, vas deferens, seminala vesiklar, prostata och penis. Under denna tid stimulerar androgener också skelettmuskeltillväxt, tillväxten av struphuvudet och stimulerar den pubertala tillväxtspurt. Både ambisexuell hårväxt och sexuell hårväxt samt sebaceous körtelaktivitet regleras av androgener under hela livscykeln. Slutligen spelar androgener också massor av olika roller hos vuxna inklusive: beteenderoller (sexualitet, aggression, humör och kognitiv funktion), riktlinje för spermatogenes, riktlinje för benmetabolism, underhåll av muskelmassa och muskelfunktion, olika effekter på hjärt -kärlarna System och riktlinje Serbiens herrlandslag i fotboll Tröja för prostatacancer (Nieschlag och Behre 1998). Denna lista är långt ifrån uttömmande eftersom androgener många sannolikt spelar roller i nästan varje organ och cell i kroppen. Eftersom dessutom undersökningar genomförs kommer ytterligare fysiologiska effekter av endogena androgener definitivt att avslöjas.
Även om den tidigare korta diskussionen har behandlat de fysiologiska effekterna av de endogena androgenerna T och DHT, måste det noteras att många exogena steroider har syntetiserats i försök att förändra de anabola till androgena förhållanden relativt dessa två hormoner (för en översikt Se se Vida 1969). I vetenskapliga situationer med hypogonadism behövs T -ersättning för att ersätta både de anabola och androgena effekterna av de bristfälliga endogena androgenerna. I sådana situationer är T -terapi ensam motiverad. Men i andra situationer med anabolbrist såsom kataboliska avfallssyndrom och administrering av glukokortikoider är medel som främjar anabolism (kväve retention) i frånvaro av androgena effekter önskvärda. Även om dessa medel ursprungligen kallades “anabola steroider”, har ingen förening ännu syntetiserats som helt dissocierar anabola från androgena effekter. Som ett resultat benämns dessa medel fortfarande lämpligt anabola androgena steroider (AAS). Intressant nog har efterföljande undersökningar av olika anabola androgena föreningar visat att massor av (men inte alla) av föreningarna med mycket låg affinitet för androgenreceptorn har en mycket mer fullständig dissociation av androgena och anabola effekter (Saartok et al 1984, Dahlberg et al. 1981). Med tanke på att deras relativa bindande affiniteter kan vara så låga som 0,01, kan mekanismen för verkan av anabola androgena steroider endast vara direkt receptorberoende i några få situationer. Dessa situationer inkluderar betydande intracellulär metabolism av anabola androgena föreningar med låg affinitet till höga affinitetsföreningar eller koncentrationsberoende förskjutning av receptorbunden T och DHT med de anabola androgena föreningarna (Gustafsson et al 1984). Dessutom, även i frånvaro av livskraftiga androgenreceptorer, utövar dessa föreningar androgen vissa eller anabola effekter i olika vävnader i kroppen (Rommerts 1998). Dessa observationer kan erbjuda indirekta bevis för distinkta androgenreceptorberoende (direkt) och androgenreceptoroberoende (indirekta) verkningsmekanismer för de olika endogena och exogena anabola androgena steroiderna. I själva verket föreslår Rommerts et al att även om de är distinkta i vissa vävnader, kan direkta och indirekta androgenverkan vara nära kopplade i vävnader som är känsliga för båda effekterna (Rommerts 1998). När androgenforskningen blir mycket mer avancerad och fokuserar på att undersöka androgenreceptorn, kärnkraftsandrogenverkningselement och androgen signalering, närmar sig forskare närmare den önskade dissociationen av anabola och androgena effekter.
Androgenverkan – direkta och indirekta mekanismer
Androgenverkan på målceller förblir endast delvis charActeriserad och förstått. Originalutredare trodde att androgener utövade sina effekter endast genom en cytosolisk androgenreceptor som endast var närvarande i könsberoende vävnader i kroppen. Idag vet vi att situationen är mycket mer komplex eftersom både direkta eller genomiska effekter såväl som indirekta eller icke-genomiska effekter har upptäckts i nästan varje vävnad i kroppen. Dessutom har androgenreceptorer lokaliserats i många vävnader som inte anses vara androgenkänsliga. Med användning av radioligandbindningstekniker, biokemiska utbytesanalyser och immunohistokemiska tekniker är det uppenbart att androgenreceptorer finns i både cytosoliska såväl som kärnkraftscellulära fack (Sar et al. 1990).
Även om androgener har både genomiska (direkta) och icke-genomiska (indirekta) handlingar, har man trott att majoriteten av deras verkan är genom direkt aktivering av DNA-transkription med hjälp av interaktioner med hög affinitet med intracellulära androgenreceptorer (AR). Åtminstone är det dock så eftersom dessa interaktioner har studerats i mest detalj. Även om receptorberoende interaktioner i slutändan kan visa sig vara kvantitativt mycket viktigt, eftersom androgenreceptoroberoende åtgärder fortsätter att avslöjas, kan värdet av dessa icke-genomiska interaktioner kasta nytt ljus på Androgenens effekter.
Det har visats att vissa androgenkänsliga vävnader inte består av nukleära androgenverkningselement (är). Dessutom består andra androgenkänsliga vävnader inte av livskraftiga intracellulära androgenreceptorer på grund av AR -okänslighet, frånvaron av AR eller AR -blockad. Som ett resultat har det antagits att endogena androgener (T och DHT till exempel) kan verka indirekt på celler utan närvaro av en AR. För detta ändamål tror man att androgener kan fungera som mediatorer för sekundära transkriptionsfaktorer; att de kan agera i riktlinjen för autokrina och Kanadas herrlandslag i fotboll Tröja paracrinmediatorer för genuttryck; eller att de kan påverka utsöndring av andra hormoner som förmedlar androgeneffekter i avlägsna vävnader (Verhoeven och Swinnen 1999). Dessutom tror man att vissa av dessa effekter kan vara resultatet av plasmaproteinbunden androgeninteraktion med extracellulära receptorer (Rommerts 1998). Några av de postulerade icke-genomiska, AR-oberoende effekterna av androgener inkluderar:
-inkraser i både lever-härledd och lokalt producerad IGF-I och IGF-I mRNA (Arnold et al 1996, Mauras et al 1998) -Displacering av glukokortikoid från glukokortikoidreceptorn och interferensen av glukokortikoidbindning till glukokortikoidåtgärder (Hickson et al. , Danhaive och Rousseau 1986, Danhaive och Rousseau 1988) -Frigörandet av flera autokrina “andromediner” inklusive androgeninducerad tillväxtfaktor, Schwannoma -härledd tillväxtfaktor, keratinocyttillväxtfaktor och fibroblasttillväxtfaktor, för att nämna några (Tanaka et al 1992 , Sonoda et al 1992, Yan et al 1992) -Transmembraninflöde av extracellulärt kalcium (Koenig et al 1989, Lieberherr och Grosse 1994, Steinsapir et al 1991) -aktivering av extracellulär signalrelaterade kinaskaskader med hjälp av bindande till en ännu oidentifierad Extracellulär receptor (Peterziel 1998)
Även om de indirekta androgenåtgärderna som diskuterats ovan fortfarande är föremål för spekulation, blir bevisen för androgenreceptoroberoende åtgärder mycket mer imponerande. Direkt androgenverkan är å andra sidan väl karakteriserad.
Det finns emellertid viss tvetydighet om androgen binder AR i cytosolen eller i kärnmembranet. Hur som helst är AR vanligtvis bundet till värmechockprotein 90 som upprätthåller AR -inaktivt tillstånd och AR -hormonbindande affinitet (Fang et al 1996). Vid bindning initieras emellertid direkt androgenverkan eftersom hämmande värmechockproteiner frisätts från androgenreceptorn. AR fosforyleras sedan och genomgår en konformationell förändring som behövs för translokation och dimerisering (Grino et al. 1987). Även om den i vildtypreceptorn behövs denna ligandbindning för transkriptionell aktivitet, en in vivo-receptor med en borttagen ligandbindande domän gör transkriptionell aktivitet. Detta kan indikera att den oliganderade bindande domänen faktiskt är en repressor av receptorverkan på grund av konformationella begränsningar i den obundna receptorn som har ligandbindningsdomänen (Jenster et al 1991). En gång i kärnan (antingen genom direkt bindning där eller genom translokation) dimeriseras den fosforylerade receptorn och binder till ett DNA -androgenverkningselement (är). Hormonverkningselementet, som också är bundet av andra hormonreceptorer från denna familj, är en 15 -baspar -sekvens som är ansvarig för transkriptionsinitiering. När de är bundna kan andra transkriptionsreglerande proteiner eller samaktivatorer också binda AR-ARE-komplexet för att stabilisera promotorn för den reglerade genen (Shibata et al 1997, Kang 1999). Sådana samaktivatorer inkluderar proteiner som ARA 54, ARA 55, ARA 70, ARA 160 (Yeh et al 1996,Hsiao et al 1999). Denna bindning av sådana samfaktorer resulterar i slutändan i riktlinjen för transkriptionshastighet. Det resulterande mRNA från androgenberoende transkription bearbetas sedan och transporteras till ribosomer där det översätts till proteiner som kan förändra cellfunktionen. Även om ovanstående mekanism är den överlägset mest dominerande, finns det i vissa vävnader bevis för en ligandoberoende beroende aktivering av transkriptionell aktivitet med hjälp av AR. Som påpekats ovan kan en oliganderad receptor med en borttagning av ligandbindningsdomänen ha aktivitet. Detta indikerar aktivitet i frånvaro av ligandbindning. Dessutom kan tillväxtaspekter (insulinliknande tillväxtfaktor, keratinocyttillväxtfaktor och epidermial tillväxtfaktor) såväl som proteinkinas A-aktivatorer kan inducera en transkriptionellt aktiv AR i frånvaro av ligandbindning (Culig et al 1995, Nazareth och Weigel 1996). Vissa av dessa ligand oberoende transkriptionsaktivatorer kan verka genom att påverka AR -fosforyleringstillståndet.
Androgenreceptorn
Androgenreceptorn är medlem i steroidreceptorfamiljen av kärntranskriptionsfaktorer. Denna familj är en grupp strukturellt relaterade kärntranskriptionsaspekter som förmedlar verkan av steroidhormoner. Steroidreceptorfamiljen innehåller tre andra receptorer inklusive glukokortikoidreceptorn, mineralokortikoidreceptorn och progesteronreceptorn (Beato 1989). Även om det finns flera regioner i varje receptor som är heterolog, är ligandbindande och DNA-bindande domäner förvånansvärt mycket bevarade (Sheffeild-Moore 2000). Förutom deras strukturella homologi är dessa receptorer också relaterade till deras förmåga att aktivera gentranskription med samma DNA -hormonverkningselement (Quigley et al 1995).
Det finns två karakteriserade former av androgenreceptorn. Den första och dominerande formen är Australiens herrlandslag i fotboll Tröja ett 110-114 kDa-protein av 910-919 aminosyror (Jenster et al 1991, Wilson et al 1992, Liao et al 1989). Den andra är ett mindre 87 kDa-protein på cirka 720-729 aminosyror i längd som endast utgör cirka 4-26% av de detekterbara androgenreceptorerna belägna i olika vävnader (Wilson och McPhaul 1996). Relevansen av denna andra form av receptor är okänd, men receptorn i full längd har varit väl karakteriserad. Isoleringen och karakteriseringen av denna form av det humana androgenreceptor cDNA har möjliggjort sekvensering av dess aminosyror beståndsdelar (Chang et al 1989).
Den humana androgenreceptorn är en enda polypeptid som består av fyra diskreta funktionella domäner (Quigley 1998).
A/B-regionen är den N-terminala domänen för AR och innefattar över hälften av receptorproteinet (rester 1-537). Inom denna domän finns ett transkriptionsaktiveringsregion och flera regioner av homopolymeriska aminosyrat sträckningar som kan vara avgörande i transkriptionell reglering. Dessa aminosyresträckor kan också vara avgörande i interaktioner med andra regioner i receptorproteinet och vid räkning av den tredimensionella strukturen hos receptorn. Bland de fyra medlemmarna i steroidreceptorfamiljen är denna region dåligt bevarad både i längd och sekvenslikhet (Evans 1988). C-regionen för AR (rester 559-624) är DNA-bindande domän. Denna region består av två vikta “zinkfingrar” som var och en binder en zinkjon. Den första zinkfingret är ansvarig för igenkänning av mål-DNA-sekvensen medan den andra stabiliserar DNA-receptorinteraktion genom kontakt med DNA-fosfatryggraden (Freedman 1992, Berg 1989). Mellan medlemmarna i steroidreceptorfamiljen är denna region den mest konserverade. Vid överlappningen mellan C- och D-regionerna finns det en nukleär målsekvens (aminosyror 617-633) som är ansvarig för androgenberoende translokation från cytosolen till kärnan (Jenster 1993). D-regionen eller gångjärnsregionen (rester 625-669) verkar vara ansvarig för androgenberoende konformationella förändringar av AR. Dessutom finns en av AR -fosforyleringsplatserna i denna region (Zhou et al 1995). Slutligen, e r
Leave a Reply